1983年進入小百花越劇團。1982年越劇《五女拜壽》搬上銀幕是她從舞臺走向更絢麗的銀幕生涯的好機遇。

在長影拍《五女拜壽》時，她同時又拍攝了《美麗的囚徒》，這兩部片子是她走向銀幕的開始。

1989年因參演電視劇《楊乃武與小白菜》，被觀眾關注，之后一直以“小白菜”稱呼。1989年主演電影版的《紅樓夢》，飾演多愁善感林黛玉。

2000年在電視劇《福祿雙全》里扮演了一個性格似火的女主角。2002年王志文、許晴、巍子、陶慧敏等明星參演的20集電視連續(xù)劇《DA師》。2003年榮獲江蘇省十大杰出青年，江蘇省新長征突擊手稱號。

2004年榮立二等功。2004年參演電視劇《追日》，陶慧敏在劇中塑造了一名全新的女軍人形象。2004年參演的話劇《虎踞鐘山》正式入圍2003—2004年度國家舞臺藝術精品工程初選劇目。

2006年10月28日晚，出席第十五屆中國金雞百花電影節(jié)頒獎典禮活動。

2007參演電視劇《霓虹燈下的哨兵》，一直以正面形象出現的陶慧敏首次以反派角色的特務曲曼麗形象出鏡。2008年主演電視劇《古堡情事》，在劇中扮演的女主角艾艾。

2009年3月陶慧敏、高昊領銜主演的現代家庭苦情劇《情之債》，在劇中與高昊在劇中飾演一對苦命母子。2009年主演環(huán)保事業(yè)題材電視劇《人民利益》，飾演一位“賢內助”。2009年12月9日，由林永健、戴嬌倩、陶慧敏主演的《戰(zhàn)地浪漫曲》在天津衛(wèi)視全國首播。

2010年陳鍵鋒、佟麗婭、黃文豪等主演出席電視劇《煙雨斜陽》在南京舉行開播發(fā)布會。2010年加盟《衣被天下》，傾情演繹單親媽媽。

2011年應制作人李湘邀請在《一不小心愛上你》中再度"苦情"，飾演家境貧寒的媽媽萬紅霞，與翁虹，張翰，江鎧同等一眾偶像劇演員對戲，而這也是陶慧敏首次參與演出青春偶像劇。2011年主演電影《媽媽們的青春往事》。陶慧敏挑梁出演女一號。2011年與馮紹峰、楊冪、遲帥合作出演國際時尚都市劇《命運交響曲》，在劇中出演安琪（楊冪 飾）、安娜（郭珍霓 飾）兩姐妹的母親“郝星雨”。2011年8月10日簽約吉林加一土產有限公司，成為加一有機人參形象代言人。

2012年主演電視劇《幸福綻放》，飾演祁母。2012年出演的都市情感倫理劇《真愛無敵》，在劇中飾演一個很愛發(fā)飆、喝酒的媽媽。2012年陶慧敏到訪深圳衛(wèi)視《大牌生日會》。

2013年主演電視《一飛沖天》，飾演鄭正。2013年參演的電視劇《江湖正道》在遼寧、四川、吉林三大衛(wèi)視黃金檔熱播，飾演牛桂花。2013年參演家庭倫理劇《有你才幸?！罚椦菥﹦∑庇阉稳憔?。2013年陶慧敏、田小潔在邀約之下為《愛情最美麗》劇組的開場客串，演繹馬錦魁與牛美麗的前度故事。

2014年3月29日陶慧敏領銜主演的勵志電影《抱養(yǎng)奇緣》在山西開機。影片中陶慧敏一改以往的溫婉形象，不僅要扮老還要扮丑，出演一個百般刁難、蠻不講理的農村婦女葉蘭。2014年4月與陳冠霖、萬美汐、毛曉彤等主演諜戰(zhàn)大戲《代號九耳犬》，飾演一位來中國尋子的日本母親。2014年參演家庭情感輕喜劇《家宴》，劇中陶慧敏與王全有攜手譜寫了一段跨越三十年的“傾世絕戀”。